艾棣维欣创始科学家王宾:未雨绸缪三十载,DNA疫苗有备而来(艾棣维欣 dna疫苗)

admin 916 2022-08-26

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艾棣维欣创始科学家王宾:未雨绸缪三十载,DNA疫苗有备而来(艾棣维欣 dna疫苗)

谁也不会想到,2020年的世界被席卷而来的新冠疫情彻底改变。看不见的病毒如此凶猛,而整天被高科技围绕的人类却如此脆弱,依然需要寄希望于疫苗才可能回归到曾经普普通通而今却令人神往的日常。

艾棣维欣创始科学家王宾:未雨绸缪三十载,DNA疫苗有备而来(艾棣维欣 dna疫苗)

全世界已有上百个新冠疫苗研发团队奔赴这场没有硝烟的战场,不知道谁能成为新冠疫情的终结者。

在SARS期间曾经连夜开车把病毒样本从北京送到武汉用于分离研究的疫苗专家王宾,十七年后又赶上新冠疫情,他几乎没有片刻犹疑,起身再战。

「我们多年的研究积累派上用场,该承担责任的时候绝不能退缩。能做到什么程度取决于能力,但只要拼尽全力,就不会有遗憾。」

王宾:美国辛辛那提大学医学院博士,复旦大学上海医学院特聘教授、博士生导师;治疗性疫苗国家工程实验室主任,中国疫苗行业协会核酸疫苗分会主任委员,美国DNA and Cell Biology杂志编委、国际DNA疫苗学会理事、中国微生物学会理事;承担或主持新药研究项目近三十项,曾发表150余篇SCI论文,获得40余项国际专利;艾棣维欣生物制药公司(以下简称艾棣维欣)联合创始人及首席科学家。

▌疫情如何发展无法预料,最重要的是有所准备

王宾专注于疫苗研究已30余年,自回国以来,一直在研究和准备DNA疫苗技术平台。「一旦有突发公共卫生事件,DNA疫苗技术让我们有能力快速响应。」

2019年末,武汉持续发现多起病毒性肺炎病例。2020年1月12日,中国疾病控制中心向世界卫生组织分享了新冠病毒基因组序列信息。1月20日,钟南山院士证实新型冠状病毒肺炎存在人传人的事实,23日武汉封城。

1月25日,正值农历大年初一,王宾决定安排艾棣维欣团队即刻前往美国,与Inovio公司商谈疫苗合作研发方案。27日,双方在美国加州签订联合开发新冠DNA疫苗INO-4800的合作协议,29日王宾率团队回国。2月2日,美国宣布中美断航。

疫情初起,王宾就决定前往美国商谈合作开发疫苗,为什么会如此敏感?

「当时已经陆续有一些非正规的疫情传闻,这种信息对我们长期从事疫苗研究的人都比较敏感。2003年爆发的SARS让我意识到,类似的疫情一旦爆发就是人类的灾难,如果不提前准备好,留给我们做研发的机会和时间并不多。」

中国疾控中心公布了新冠病毒基因组序列信息后,王宾的第一反应是先把疫苗设计出来。

「疫情如何发展谁也无法预料,当时以为也许会像SARS一样几个月后就消失了,但这并不重要。最重要的是要有所准备,设计疫苗的同时我们在筹化下一步该怎么办。」

王宾筹划的「下一步」包括疫苗采用的技术方案以及是否合作开发的决策。技术方案很快就确定采用DNA疫苗平台技术,「因为它速度快,制备简单,将来如果大量生产成本也低。」

当新冠肺炎被证实存在人传人的事实后,艾棣维欣立即启动立项开发疫苗。但疫苗开发是系统性工程,独立做还是合作?如果选择合作,谁是最合适的人选?

问题一出,王宾的心里已经有了答案。

「Inovio是DNA疫苗领域世界领先公司,在DNA疫苗专业技术、与监管部门沟通以及临床试验管理等方面非常有经验,所以一提到合作研发,我就想到Inovio。我打电话跟Inovio公司CEO沟通合作的想法,立刻得到他的积极回应。」

2020年1月30日,美通社报道:

Inovio Pharmaceuticals, Inc.总裁兼首席执行官J. Joseph Kim博士表示:「我们与艾棣维欣生物技术有限公司(Advaccine Biotechnology Co.)及其创始人、DNA疫苗专家王宾合作,将以最快的速度开发针对新冠病毒的INO-4800疫苗。此次合作能够让我们的疫苗快速进入中国,用到急需的地区。"

疫情如何发展确实无法预料,新冠疫情并没有像SARS一样几个月后就消失,甚至在疫情发生半年后的今天,全球累计确诊病例已超过2300万,仅美国本土确诊人数就已超过570万。

「当初我和Joseph谈合作研发的时候,是想为中国市场研发应对新冠病毒的疫苗,没想到现在美国比中国的压力大得多。如果以后我们有空见面闲谈,一定会重提此事,无论对谁都注定终生难忘。」

▌怀揣30 美元赴美留学,发明DNA疫苗轰动一时

1982年,王宾从山东大学生物学专业本科毕业后,在中国科学院北京动物研究所工作了两年。他在大学期间曾得到过美国大学的全奖OFFER,但因为尚未毕业而被学校阻止。1984年,王宾再次申请到全额奖学金,怀揣30美元踏上赴美留学之路。

1989年,王宾在美国辛辛那提大学医学院博士毕业后,赴Wistar研究所做博士后,并在宾夕法尼亚大学医学院担任助理教授。在那里,他遇到了后来担任国际疫苗协会(ISV)主席并被称为「DNA疫苗之父」的导师David B. Weiner教授。

刚到David B. Weiner实验室时,病毒载体疫苗的概念已初步形成,王宾的研究方向是把病毒改造为载体,把表达外源蛋白的基因组装到病毒载体上制成疫苗。

「我当时设计了一个DNA质粒的对照组,把组装好的重组病毒载体疫苗和未经包装的DNA质粒平行免疫动物,结果发现对照组免疫效果居然也很好。我不敢相信这个结果,重复实验后发现,在特定条件下DNA质粒不需要病毒载体包装就可以诱导出很好的免疫反应,与病毒载体疫苗相比,制备过程变得非常简单。与此同时,美国的另外一名学者也发现裸露的DNA质粒注入小鼠体内可以检测到蛋白质表达,这个结果印证了我们的发现。」

1993年,王宾作为第一作者、David B. Weiner作为通讯作者在《美国科学院院报》(PNAS)发表文章,宣布发明了DNA疫苗技术,在美国引起轰动,被认为是创新的第三代疫苗技术。

David B. Weiner实验室很快与当地一家生物技术公司Apollon开始合作开发DNA疫苗的首个产品——HIV疫苗。两年后,首个DNA疫苗被FDA批准临床试验,David B. Weiner实验室团队因此成为首个进入临床试验阶段的DNA疫苗研发团队。

「值得一提的是,当时Apollon公司负责DNA疫苗生产工艺的中国科学家陈巍博士,是我多年的朋友,现在也已回国,在一家顶尖的生物大分子CDMO公司担任CEO。」

当时美国FDA、NIH也像现在中国NMPA一样,亲自参与项目攻关,为DNA疫苗开发制定了指导原则,包括避免使用和人体基因组整合功能相似的序列、不能使用在人体细胞中有自我复制能力的序列等几条关键的设计原则。1993年发布至今,全世界包括中国仍在沿用这些原则指导DNA疫苗的研发。

后来,惠氏作为当时美国创新疫苗研发领域最顶尖的企业,为了获得DNA疫苗技术平台,投入1亿多美元收购了Apollon公司。这段技术专利被成功商业转化的亲身经历,对王宾的影响和启发非常大。

▌DNA疫苗技术一波三折,结局却让所有人意外

「FDA出台DNA疫苗开发指导原则后,我们以为HIV疫苗很快就能成功,但事实证明非常难做,大家对HIV病毒从科学机理上的理解和认识还是不足。我们的HIV疫苗II期临床试验效果并不理想,此时已用去了6年。」

导致HIV疫苗临床试验失败的原因很多,DNA疫苗递送效率低便是其一。王宾离开美国后,他的导师与一位学生共同创立了一家公司,尝试用电转装置改进DNA疫苗的递送效率。临床试验证明,递送效果提高了上千倍。他们的公司也因此成为该领域的国际领先者,这家公司就是现在的Inovio。而Inovio的CEO,韩裔美国人J. Joseph Kim,当年刚进David B. Weiner实验室时,正在做助理教授的王宾曾花了大半年的时间指导他DNA疫苗技术。

「当年David B. Weiner实验室人才辈出,今天国际核酸疫苗领域的重量级人物大都出自那里,有些是这些人后来的学生。不仅是DNA疫苗,在mRNA疫苗方面也如此,比如我当时对面工作台的实验助理Katalin Kariko,现在是德国BioNTech公司的高级副总裁兼首席科学家,他是mRNA疫苗开发领域最知名的专家之一。」

DNA疫苗技术平台被惠氏收购以后,好景不长,惠氏又被辉瑞收购。当时基于DNA疫苗技术平台开发的HIV疫苗临床试验结果表现不佳,很多公司和研究机构对DNA疫苗技术逐渐冷淡,纷纷转向其他技术领域,辉瑞也不例外。

一波三折之后,结局却让所有人意外:DNA疫苗技术专利被辉瑞退回宾夕法尼亚大学,而此时,一直没有放弃研究DNA疫苗技术的Inovio公司,得以有机会把这项技术专利重新买回来。DNA疫苗技术平台后来成为Inovio的关键技术平台,并由Inovio发扬光大。

「我的导师、J.Joseph Kim和我一样,多年研究DNA疫苗技术的经历,让我们都相信DNA疫苗一定能成功。」

与此同时,王宾的多年挚友、美籍华人科学家Steve Chu博士,在担任惠氏制药旗下富道动保公司的执行副总裁和全球研发负责人期间,带领团队开发出针对马西尼罗河病毒(West Nile Virus)的DNA疫苗,并在美国成功注册上市,成为全球第一个上市的DNA疫苗。

「西尼罗河病毒DNA疫苗的问世,当时在美国挽救了上百万马匹的生命。这让我和这个领域的科学家吃了一颗定心丸,看到了DNA疫苗在科学和产业化方面的可行性。随后,动物疫苗领域多个DNA疫苗相继成功问世。」

▌我也时常问自己,为什么当年不留在美国继续做研究

二十一世纪初是中国生物技术迅猛发展的年代,当时刚任中国农业大学(以下简称农大)校长的陈章良,在国内外广纳人才。王宾也因此放弃美国绿卡回国,进入农大并成立自己的实验室,继续开展DNA疫苗技术的研究。

「后来我也时常问自己,为什么不留在美国继续做研究?其实在DNA疫苗技术轰动一时的时候,我就觉察到还有很多需要改进的地方。我希望能有一个自己的实验室,按照自己的想法去做研究。那时国内正好有这样的机会,我就决定回国了。」

进入农大后,王宾开始进一步研究DNA疫苗技术和疫苗佐剂平台。

「农大对于做疫苗研发的科学家有独特的吸引力。一般的研究机构只有实验小鼠,有些可以做兔子、猴子等小动物实验。在农大,我们可以在各种动物包括猪、牛、马等大型哺乳动物上开展实验,从不同物种的角度对免疫学和疫苗开发有更深层的理解。比如我们通过实验建立了动物体积与DNA疫苗之间的量效关系,这是其他研究机构不可比拟的。」

王宾开发了针对不同疫苗技术路线的一系列佐剂,结果表明,佐剂对DNA疫苗不仅有辅助递送的作用,更为重要的是可以增强免疫反应、提高免疫效率。

疫苗佐剂(Adjuvant),是指能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的一类物质。佐剂能够提升和诱发机体产生长期、高效的特异性免疫反应,提高机体保护能力,同时又能减少抗原的用量,降低疫苗的生产成本。

▌与其不被理解,不如撸起袖子自己干

王宾在农大实验室的团队发明了十余项专利,陆续转让给多家国外公司,而国内公司却反响平平,他感觉落差很大。

「当时国外公司对我们的创新想法非常感兴趣,而国内对创新的认可度就差很多。经常有人说‘你们做的技术太超前了,谁知道能不能开发出来?’当时我就想,与其这样不被理解,还不如撸起袖子自己干,这就是当年创立艾棣维欣公司的初衷。」

2009年,王宾作为联合创始人创立了艾棣维欣。「当时中国创新药领域还没有形成风险投资的氛围,公司资源有限,只能做一些小型技术服务和开发。最大收获是锻炼了团队,也开发了很多专利技术。公司打造的平台技术成熟后,2016年才开始找风险投资,正式进行创新疫苗的开发。」

王宾当时计划研究的很多技术路线都是针对人的疾病,显然在医学院的环境里做人用疫苗研究更便于与临床医生交流。正巧当时复旦大学上海医学院的闻玉梅院士要主编一本专业书,涉及DNA疫苗。她知道王宾是DNA疫苗领域的专家,便辗转找到他探讨写作事宜,得知王宾有意加入医学院,便邀请他加入上海医学院。

「闻玉梅院士是治疗性疫苗领域的泰斗。她出身于书香门第,是闻一多先生的侄女,也是我非常尊敬的德才兼备的科学家,我很高兴与闻院士共事。」

2010年,王宾离开了中国农业大学,加入复旦大学上海医学院。

「对于任何一个生物医药公司而言,如果没有基础研究就不可能走远。在国外同行中,教授创立公司很常见,但他们不会亲力亲为做管理,而是交给职业经理人去运营,这一点值得我们借鉴。」

加入上海医学院至今已十年,王宾一直在做基础研究,带学生。他在艾棣维欣没有担任行政职务,作为科学委员会的主席,主要把控技术方向。王宾在上海医学院的教育部与卫健委医学分子病毒学重点实验室与艾棣维欣建立了长期合作关系。

「国家政策鼓励和支持大学教授参与企业,因为有利于技术的产业转化。各个学校的操作方式可能不同,但鼓励创新和技术转化的总体环境越来越开放。」

▌共免疫技术把DNA疫苗技术又推向新方向

2003年,王宾团队发现,单独使用时均有激活T细胞作用的DNA疫苗和蛋白质疫苗,在以特定方式组合使用时会使T细胞受到抑制。

「这是谁都没有想到的,对免疫学研究和药物开发都非常重要,这一发现开创了治疗自身免疫疾病、哮喘与过敏、持续性感染等治疗性疫苗的新路径。」

这一新技术被命名为「共免疫」技术,国际DNA疫苗协会(ISDV)因此为王宾颁发了2018年度创新奖。

共免疫技术,即蛋白质抗原和编码同一蛋白质抗原的DNA质粒在共同免疫时,诱导免疫系统形成Treg细胞调控,产生具有抗原特异性的iTreg细胞,引起免疫耐受,从而抑制过强的免疫反应;或反方向打破免疫耐受,激活免疫反应。

沿着共免疫技术的发现路径,王宾团队又发现蛋白质加特定佐剂也能够实现iTreg的诱导,与共免疫技术达到同样目的。他们进一步开发出针对自身免疫疾病的治疗性疫苗技术,被称为「免疫耐受疫苗」技术。

▌疫苗开发者的对手是病毒,我们需要协同作战

随着王宾团队在DNA疫苗技术领域的不断创新与延伸,艾棣维欣的产品也在取得突破,核心产品包括呼吸道合胞病毒(RSV)预防性疫苗和乙肝治疗性疫苗。

基于共免疫技术平台开发的预防RSV感染的疫苗已经在海外完成I期临床,最近获批II期临床试验。这是中国企业自主开发的唯一一个在临床阶段的RSV疫苗候选品种,也是全球首个从免疫学机理上解决VED(Vaccine Enhanced Disease,疫苗增强的病理反应)问题的创新疫苗。

RSV是导致儿童和老年人肺炎和毛细支气管炎的最常见病原体,根据WHO的流行病学数据,全球每年超过3300万例次的急性下呼吸道感染、300多万次就诊以及11万多例死亡与RSV感染有关。

RSV预防疫苗的市场规模在数十亿美元级别,是全球制药企业研发争夺的焦点,迄今没有RSV疫苗成功上市。艾棣维欣RSV疫苗研发进度排名第三,前面两个开发者是辉瑞和杨森。

基于佐剂技术平台开发的乙肝治疗性疫苗,被列到国家十二五攻关课题。目前已在复旦大学华山医院等国内8家三甲医院完成了720例乙肝患者的研究者发起的临床试验(IIT),并在大样本中看到了积极的效果。

艾棣维欣自2017年获得天使投资后,2019年完成A轮融资,2020年初再获A+轮投资,逐步成长为国内创新疫苗研发的「新势力」。

2020年,王宾及艾棣维欣研发团队全身心投入到新冠疫苗研发的「百团大战」中。

「这是一场全人类的危机,但对疫苗行业也是一次‘亮剑’的契机。疫苗研发者的共同对手是新冠病毒,我们需要协同作战,不应把彼此视为对立的竞争对手。」

宁静:中国官方媒体已宣布我国研究新冠疫苗的五种技术路径,包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗(DNA疫苗及mRNA疫苗)。您是核酸疫苗专家,可否先谈谈对其他类别疫苗的看法?

王宾:我国在疫苗技术路径方面的布局做得非常好,国务院在今年2月15日正式成立了疫苗研发专班,由科技部和卫健委进行规划协调,通过五条技术路线同时开发新冠疫苗。在五个技术路线上,每一个方向都有代表性的项目,艾棣维欣承担了DNA疫苗的科技攻关任务,我们在工作过程中也切实体会到国家给予企业的支持。从国家层面,支持不同的技术路径能够最大程度地降低研发失败风险。

具体来说,灭活疫苗是指灭活病毒作为疫苗抗原,获得病毒分离株后培养病毒,通过化学方法灭活后制备成疫苗。我国在这条最传统的疫苗技术路线上有非常丰富的经验和基础,监管体系也相对完善。

生产新冠灭活疫苗需要P3生物安全级别的条件,这也是生产疫苗的最高级别要求,科兴生物、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所都建了P3生产基地,昆明所(中国医学科学院生物学医学生物学研究所)也正在建立。目前所有扩产的P3基地都是因新冠疫情而建,因为原有的P3基地不足以应对大量的生产。我国在新冠灭活疫苗的临床试验进展也非常快,为今后控制新冠疫情起到稳定器的作用。

重组蛋白疫苗不需要用全病毒,只需要克隆一段基因并在体外表达蛋白质,再纯化做成疫苗,一般通过佐剂提升其有效性。因为无需灭活,所以有了更好的安全性。现在我国普遍使用的乙肝疫苗、HPV疫苗都是用重组蛋白疫苗。中科院微生物研究所和智飞生物已经合作将重组蛋白的新冠疫苗推向临床。

其面临的挑战主要因为研究的时间有限,我们对新冠病毒蛋白质的性质了解还不充分,制备疫苗可能会比较慢。因为蛋白质易受外界环境影响,结构、稳定性、产率都可能发生改变,所以生产过程控制需要非常严格,尤其是在设计、制备、纯化、CMC过程中。目前我国的这条技术路线在国际上也处于领先地位。

病毒载体疫苗,是将目标基因序列装载到载体病毒上制成的疫苗。国内第一个上临床试验的新冠疫苗由军事医学科学院和康希诺生物联合开发,这个平台技术还曾经做过埃博拉疫苗,并在II期临床试验后批准应急使用。病毒载体技术平台可以重复使用,即把埃博拉病毒基因换成新冠病毒基因做成一个重组病毒即可,所以速度比较快。它需要面对的主要是免疫学方面的挑战,例如预存抗体问题。目前临床也显示出良好的结果。

宁静:核酸疫苗被称为第三代疫苗技术,有哪些显著的特点?

王宾:核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗。从免疫学机理角度,DNA疫苗是将人工生产的带有抗原基因序列的DNA质粒注入体内,通过递送技术使质粒跨过细胞膜,在细胞核内转录mRNA,再翻译成蛋白质,诱导人体的免疫系统产生免疫反应。mRNA疫苗,是直接将mRNA递送到细胞内,省去了由DNA到mRNA转录的过程,直接翻译蛋白质激活免疫反应。

不同于其它疫苗技术需要操作病原物或蛋白质,核酸疫苗技术只需要操作核酸,通过克隆技术就可以制备。核酸疫苗有两个重要特点:

第一,核酸疫苗技术平台建成后,生产工艺和质量控制体系可以通用,也可以重复利用,不因抗原的基因变化而改变,所以核酸疫苗平台技术工艺制造标准化程度高,可以快速开发新产品。新冠疫情下,不少疫苗研发机构选择核酸作为新冠疫苗制备技术,例如在美国最早进入临床阶段的两个新冠疫苗都是核酸疫苗。

第二,核酸疫苗可以引起体液免疫应答及细胞免疫应答。核酸疫苗产生的蛋白质抗原非常像病毒或细菌等病原物在体内生产的蛋白质抗原,被抗原提呈细胞的MHC-I分子和MHC-II分子提呈,分别激活CD4 T和CD8 T细胞,所以核酸疫苗除了能激活体液免疫反应产生抗体,还能激活细胞免疫反应。激活细胞免疫应答是很重要的功能,对于一些疫苗的开发,例如新冠疫苗,体液免疫反应和细胞免疫反应都很重要。此外,全球有一多半的核酸疫苗都是针对肿瘤开发的,原因就是在于其能够激活CD8 T细胞的能力。

宁静:核酸疫苗成功的关键因素是什么?

王宾:首先是序列设计。核酸疫苗的本质是DNA或mRNA的序列,序列设计方面比较有讲究,依靠经验的积累。一般来说,在开发过程中会初步设计几个甚至几十个候选序列,然后通过动物实验缩小范围,选择结果最优的序列作为疫苗。

对于mRNA疫苗,除了一级序列还要考虑二级结构,人工制备的mRNA常常无法在二级结构方面和DNA在人体自然转录的mRNA保持一致,这样会导致其在后续翻译蛋白质及激活免疫反应的过程中存在差异。

第二是递送系统。核酸疫苗有效性的关键在于递送系统,即如何让核酸疫苗高效地跨越细胞膜进入细胞内。目前主要有电转技术和脂质体包裹递送两种主流技术。电转技术是在电场的作用下,人体细胞膜会瞬间打开孔,核酸通过打开的孔洞高效进入细胞内;电场一消失,细胞孔也会随即关闭还原。这一技术将核酸递送效率提高了上千倍,作为物理递送方式,安全性也非常好。目前DNA疫苗的递送效率可以通过电转装置解决。

对mRNA疫苗而言,由于mRNA性质不稳定,一般都采用脂质体包裹递送技术,增加mRNA稳定性的同时提高递送效率。

第三是生产工艺。核酸疫苗成功需要能够工业化地量产,因此能够开发出大规模、低成本的生产工艺是关键。不同生产工艺带来的产量可能相差几十倍,直接影响核酸疫苗的成本。相对而言,DNA疫苗的质粒通过大肠杆菌发酵,成本低,能快速量产;mRNA的大规模化学合成还面临一些挑战,全球的研发工程师们都正在积极解决。

总体而言,DNA疫苗已经相对比较成熟;mRNA作为新兴的核酸疫苗,正在不断攻克关键的技术问题,逐渐成长为主流的疫苗技术。

宁静:全世界都在期待新冠疫苗早日上市,目前还面临哪些挑战?

王宾:无论疫苗的技术路径如何,大家共同面临的最大挑战都是新冠疫苗的安全性和保护性是否过关,包括是否有保护作用、保护率有多高以及免疫反应时间能持续多久,这必须经过III期临床试验的验证。

第二个共同的挑战是疫苗的产能。新冠疫苗的需求可能是数十亿甚至上百亿人份,以前任何疫苗从来没有过这么大规模的生产需求。即使新冠疫苗获批上市,在未来一两年的时间,全球可能都将面临产能不足、疫苗缺货的问题。

除此之外,每一种疫苗技术路径还面临着不同的挑战。例如,如何进一步降低安全性风险的同时提升疫苗长期保护效果,如何降低成本能够让公众都用的起等等。

宁静:您认为哪些因素可以加快新冠疫苗的上市进程?

王宾:新冠疫苗属于预防性疫苗,以往预防性疫苗的三期临床试验总共需要5-6年的时间。而现在全球新冠病例与日俱增的压力,让人不得不想尽一切办法加快进程。很多企业都在几个月内上临床试验,疫苗产品很可能在项目启动的一年内就能上市。

首先,各个国家都在加速审评。比如中国CDE,不像以前那样需要把全部资料做好再审评,而是允许新冠疫苗的技术资料滚动提交随时审评,即使在半夜报送资料,第二天就可能收到反馈意见。CDE的审评人员很拼,与研发机构就像站在同一战壕的战友。另外,新冠疫苗的各个技术路线都比较复杂,对监管部门也是挑战,尤其对于核酸疫苗,大家都没有太多经验可循,评审要花更多精力和时间。

第二,过去做实验,完成一项再做第二项,相当于「串联」;而现在很多临床前实验和临床试验同时往前走,相当于「并联」。在临床试验方面,比如中生集团、科兴生物获得I期临床批准一个多月后就开展了II期临床试验;美国有公司在I期临床试验完成后,II期和III期临床试验合并进行,最早今年内III期临床试验就可能做完。

第三,现在很多疫情严重的国家处在高风险的人群比较多,比如护士、医生、警察、海关等易感群体庞大,针对高风险人群设计临床试验方案,在接种疫苗后,更容易评价出疫苗是否有效。

新冠疫苗是给健康人接种的预防性疫苗,为了观察预防效果,即试验组和对照组要在发病率方面有显著的统计学差异。而国内目前已经不存在开展新冠疫苗III期临床试验的疫情环境,所以国际合作成为国内企业进行临床试验的必经之路,比如中国生物武汉生物制品研究所的灭活疫苗在阿联酋开展III期临床,科兴生物的灭活疫苗在巴西,康希诺生物的腺病毒载体疫苗在加拿大。

作为中国公司,去国外做临床试验可能会遇到阻力,比如当地的监管、合作伙伴、配套设施等都要理顺,这也是后续加快疫苗研发的重要因素。

宁静:艾棣维欣与美国企业Inovio合作有哪些优势?另外,国内临床试验的主持人之一是因新冠疫情而备受瞩目的「网红医生」张文宏,这次合作出于怎样的考虑?

王宾:美国是目前疫情最严重的国家之一,艾棣维欣与Inovio合作,能够在FDA的指导下开展III期临床试验。通过国际合作分享不同地区的临床资源、相互弥补不同试验阶段的验证问题,可以加快疫苗开发进程,这也是国际合作的最大优势。

作为DNA疫苗领域的领先企业,Inovio在开发和临床方面有丰富的经验,他们正在进行15个相关的临床项目,其中有的正在进行多国多中心III期临床试验。

Inovio在美国开展的新冠DNA疫苗I期临床试验的40名受试者安全性良好,后续扩展到了120名志愿者。目前,Inovio正在跟FDA沟通开展II/III期临床试验的方案。在美国获得的临床试验结果,也能够促进我们在中国的临床试验。

艾棣维欣新冠DNA疫苗的I期临床试验在复旦大学华山医院开展,感染科主任张文宏教授和临床中心主任张菁教授将共同作为PI主持临床试验。首先因为华山医院的感染防控、临床中心的管理与资质都是国内一流;其次,复旦大学也参与了艾棣维欣疫苗开发的部分工作;另外,上海作为国内药物研发与临床研究的中心,目前还没有新冠疫苗的临床试验,我们也希望为上海市增加这方面的经验。

其实,我们与华山医院感染科有长期的疫苗开发合作经历,我与张文宏医生已认识多年,我相信他能把复杂的疫苗知识和临床经验以通俗易懂的方式传递给大众,增强人们对疫苗的科学理解。

宁静:在DNA疫苗领域耕耘几十年,您如何看待工作的意义和价值?

王宾:我们这一代人从小接受的教育是未来要做国家的栋梁,这种教育已经深入我们的血液。所谓做国家的栋梁,就是要为人民、为人类做贡献,只要有能力,该承担责任的时候绝不能退缩。

我记得刚回国不久,北京就爆发SARS疫情。当时农大校长陈章良组织大家攻关做SARS疫苗,测试疫苗效力的攻毒实验没有「病毒样本」作为实验原材料是不行的。当时中国具有P3实验条件的机构很少,中科院武汉病毒所具有P3实验室,在受过专业病毒操作训练的人员稀缺且时间紧迫的情况下,我就开车连夜把SARS病毒样本从北京护送到武汉。

中国在新冠疫情防控方面走在世界前列,很多是从SARS积累的认知和经验。但SARS疫情结束后,许多SARS疫苗研究随之终止。这次新冠疫苗的开发我们国家非常重视,会坚持把各种技术路线的新冠疫苗都开发出来、储备起来,未来如果出现其它疫情,能更从容地应对。

我和导师David B. Weiner教授在1992年发明DNA疫苗技术迄今已近30年,DNA疫苗技术已走向成熟。如果能在我的努力下,亲自将DNA疫苗技术转化为新冠疫苗产品并实现大规模的量产,在全球新冠疫情的防控中发挥作用,那将是我工作生涯最重大的意义和价值。如果能再培养出一些年轻人,让他们站在我们的肩膀上继续往前走,我也将引以为豪。

今年我接受了中国疫苗行业协会核酸疫苗分会主任委员的职务,希望能为中国的核酸疫苗行业发展、学术交流和人才培养再贡献一些力量,推动这个战略新兴领域的持续发展。

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